Zervikovaginale Gardnerella-Sialidase

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 14266 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Gestörte vaginale Mikrobiota spielen eine Rolle bei der Persistenz des humanen Papillomavirus (hrHPV) mit hohem onkogenem Risiko und von Gardnerella spp. steht in engem Zusammenhang mit dieser Erkrankung. Solche Bakterien sind die Hauptquelle für zervikovaginale Sialidasen, die für Veränderungen der Mikrobiota wichtig sind. Für ihre Sialidase-Aktivität ist das Sialidase-kodierende Gen nanH3 verantwortlich. Daher wurde eine Untergruppe von 212 Frauen, die beim ersten Besuch positiv auf hrHPV waren, in die Analyse der aktuellen Studie einbezogen, die darauf abzielte, die Mengen an nanH3 in der Zervikovaginalflüssigkeit (CFV) von Frauen mit anhaltender hrHPV-Infektion und denen von Frauen, die die Infektion nach einem Jahr überstanden hatten, zu vergleichen Jahr. Die Teilnehmer wurden je nach HPV-Status bei der Einschreibung und Nachuntersuchung zwei Studiengruppen mit der Bezeichnung „Persistenz“ (n = 124, 53,22 %) oder „Freigabe“ (n = 88, 37,77 %) zugeordnet. Die absolute Quantifizierung des nanH3-Gens wurde mittels quantitativer Echtzeit-PCR (qPCR) durchgeführt. Die Persistenz- und Clearance-Gruppe zeigte keinen statistischen Unterschied in der Belastung des nanH3-Gens (p = 0,19). Bei der Betrachtung der Untergruppe der Frauen mit HPV16 wurden Unterschiede in der Anzahl der Kopien des nanh3-Gens zwischen der persistierenden (7,39E+08 Kopien/μL) und der Clearance-Gruppe (2,85E+07 Kopien/μL) beobachtet (p = 0,007). Daher ist die Ausgangsbelastung des nanH3-Gens bei Frauen erhöht, die nach 12 Monaten weiterhin an einer zervikalen HPV16-Infektion leiden.

Die Infektion des Gebärmutterhalses durch das humane Papillomavirus (HPV) ist weltweit die häufigste sexuell übertragbare Infektion (STI)1,2 und die Persistenz von Infektionen des Gebärmutterhalses durch Hochrisiko-HPV (hrHPV) über lange Zeiträume verursacht praktisch alle Vorläuferläsionen und Gebärmutterhalskrebs3 . Dennoch werden die meisten Fälle einer zervikalen HPV-Infektion innerhalb von zwei Jahren ausgeheilt4,5, wobei die Immunreaktionen für die Beseitigung wichtig sind6.

Zu den Faktoren, die mit der Entstehung von Gebärmutterhalsläsionen und Krebs verbunden sind, gehören Rauchen7, die Verwendung hormoneller Verhütungsmittel8,9 und Parität10. Darüber hinaus kann auch die lokale Mikroumgebung des Gebärmutterhalses, einschließlich der vaginalen Mikrobiota, den natürlichen Verlauf einer HPV-Infektion beeinflussen11. Daher wurde eine vaginale Mikrobiota ohne Lactobacillus, wie bei der bakteriellen Vaginose (BV), mit einer anhaltenden HPV-Infektion und dem Fortschreiten der Läsion in Verbindung gebracht12,13,14.

Bakterielle Vaginose ist eine polymikrobielle Dysbiose, die durch den Ersatz nützlicher Lactobacillus und vermehrter anaerober und fakultativ anaerober Bakterien, darunter Gardnerella spp., entsteht. das ist in fast allen Fällen vorhanden15,16. Die Sialidase-Produktion ist einer der wichtigsten Virulenzfaktoren von Gardnerella spp.17,18. Zu den schädlichen Wirkungen bakterieller Sialidasen gehört der Abbau mehrerer Schutzfaktoren der Vaginalschleimhaut und der Beitrag zur Exfoliation und Ablösung vaginaler Epithelzellen19, was die Adhäsion von Bakterien am Epithel und die Bildung von Biofilmen erleichtert20,21,22, ein Zustand, der bereits damit in Verbindung gebracht wird Persistenz von BV23.

Zunächst wurde das mutmaßliche Sialidase-Gen nanH1 (Sialidase-A-Gen) in Gardnerella spp. identifiziert. Es wurde angenommen, dass es das Gen ist, das für die Sialidase-Produktion verantwortlich ist24. Die jüngsten Studien kamen jedoch zu dem Schluss, dass nanH2 und nanH3 für die in kultivierten G. vaginalis beobachtete Sialidase-Aktivität verantwortlich sind25. Darüber hinaus ist nanH2 in Gardnerella-Isolaten weniger verbreitet und wird immer nachgewiesen, wenn nanH318,25 vorhanden ist.

Bis vor Kurzem war Gardnerella eine einzige Artengattung, mittlerweile wurden jedoch neben G. vaginalis drei weitere Arten (G. leopoldii, G. piotii und G. swidsinskii) beschrieben26. Interessanterweise wurden die Sialidase-Gene nanH2 und nanH3 nur in G. piotii und in einer Untergruppe von G.vaginalis-Isolaten nachgewiesen18.

Angesichts der Bedeutung eines besseren Verständnisses der Beziehung zwischen den bakteriellen Komponenten der vaginalen Mikrobiota und dem Ergebnis einer hrHPV-Infektion bestand das Ziel dieser Studie darin, die Belastungen des Sialidase-kodierenden Gens nanH3 von Gardnerella spp. zu vergleichen. in der Zervikovaginalflüssigkeit von Frauen zwischen persistierender hrHPV-Infektion und denen, die die Infektion nach einem Zeitraum von 12 Monaten überwunden haben.

Tabelle 1 zeigt die soziodemografischen, verhaltensbezogenen und klinischen Merkmale der Teilnehmer nach Studiengruppen. Die Gruppen zeigten Unterschiede bei einigen Variablen wie dem Alter (p = 0,04) und der Anzahl der Geschlechter (p < 0,0001). Betrachtet man die Anzahl der nachgewiesenen hrHPV-Genotypen, wies die persistierende Gruppe mehr Mischinfektionen auf als die Clearance-Gruppe (p = 0,002). In Bezug auf die HPV-Genotypen unterschied sich HPV52 zwischen den Gruppen bei Betrachtung einer Einzel- oder Mischinfektion (p = 0,01).

Der in der Bevölkerung am häufigsten nachgewiesene Genotyp (siehe Ergänzungstabelle S1) war HPV16, gefolgt von HPV31, HPV52, HPV51, HPV58 bzw. HPV45. Von den 233 in diese Studie einbezogenen Frauen konnten 21 ihren zu Studienbeginn festgestellten HPV-Genotyp beseitigen und bei der Nachuntersuchung wurde ein neuer Genotyp festgestellt, weshalb diese Frauen nicht in die Analyse einbezogen wurden. Somit umfasste die Clearance-Gruppe Frauen ohne HPV-Nachweis bei der Nachuntersuchung (n = 88) und die Persistenzgruppe umfasste Frauen, bei denen zu Studienbeginn und bei der Nachuntersuchung mindestens ein Genotyp nachgewiesen wurde (n = 124). Somit betrugen die Clearance- und Persistenzraten 41,50 % (n = 88) bzw. 58,49 % (n = 124). Für HPV16 betrug die Clearance-Rate 26,56 % (n = 17) und die Persistenz 73,44 % (n = 47).

Hinsichtlich des Vorhandenseins des nanH3-Gens und des in Tabelle 2 dargestellten Ergebnisses einer zervikalen hrHPV-Infektion zeigten die Gruppen keinen Unterschied in Bezug auf die Positivität für das Gen. Beim Vergleich der absoluten Quantifizierung des nanH3-Gens, dargestellt durch den Medianwert (Minimum–Maximum), wurde in Gegenwart des gesamten hrHPV kein Unterschied in der Belastung zwischen der Clearance (1,45E+08 Kopien/µL; 2,30E+04–6,15) beobachtet E+13) und Persistenz (9,16E+08 Kopien/µL; 3,02E+05–1,72E+13) (p = 0,19). Für die fünf häufigsten Genotypen (HPV16, 31, 52, 51 und 58) zeigte die Clearance-Gruppe 1,02E+08 Kopien/µL (2,30E+04–6,15E+13) und eine Persistenz von 1,82E+09 Kopien/µL (3,67E+). 05–1,72E+13) (p = 0,02). Beim Ausschluss von HPV16, den 5 häufigsten Genotypen (HPV31, 52, 51, 58 und 45), gab es keinen Unterschied, die Clearance-Gruppe wies 3,60E+08 Kopien/µL (2,30E+04–6,15E+13) und eine Persistenz von 1,36 auf E+09 (3,67E+05–1,72E+13) (p = 0,42). Die Belastung des nanH3-Gens unterschied sich zwischen der Clearance-Gruppe (2,85E+07 ng/µL; 1,90E+05–4,23E+07) und der Persistenzgruppe (7,39E+08 Kopien/µL; 4,15E+06–4,09E+10). das Vorhandensein von HPV16 (p = 0,007) (Tabelle 3).

Es wurden auch Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen vaginalen Mikrobiota und dem nanH3-Gen zu testen. Von den 233 Frauen hatten 127 (54,51 %) eine normale Mikrobiota, 21 (9,01 %) ein mittleres und 80 (34,33 %) ein BV, festgestellt durch Nugent-Scoring. Für fünf Teilnehmer lagen keine Daten zur Nugent-Bewertung vor. Von den BV-positiven Frauen waren 52/80 (65 %) nanH3-positiv, während 28/80 (35 %) nanH3-negativ waren. Somit betrugen Sensitivität und Spezifität des Tests 65 % (95 %-Konfidenzintervall 54–75 %) bzw. 75 % (66–82 %). Abbildung 1A zeigt ein Balkendiagramm, das die Beziehung des nanH3-Genstatus zwischen normaler und BV-Nugent-Bewertung veranschaulicht und einen signifikanten Unterschied zwischen den Kategorien zeigt (p < 0,0001). In Bezug auf die Belastungen des nanH3-Gens, die im Median (Minimum–Maximum) in der Zervikovaginalflüssigkeit exprimiert werden, wie in Abb. 1B gezeigt, gab es einen Unterschied zwischen normalen Mikrobiota (2,06E+08 Kopien/µL; 2,30E+04–1,37E+13). ) und BV (2,91E+09 Kopien/µL; 8,17E+03–6,15E+13) (p = 0,0041). Aufgrund der geringen Repräsentativität wurden intermediäre Mikrobiota in dieser Analyse nicht berücksichtigt.

Merkmale der Assoziation zwischen dem nanH3-Gen und der vaginalen Mikrobiota. (A) Ein Balkendiagramm, das die Beziehung des nanH3-Genstatus über die beiden Nugent-Score-Kategorien hinweg veranschaulicht (p < 0,0001); (B) Mengen des Nanh3-Gens im Vergleich zwischen normaler Mikrobiota und BV (p = 0,0041).

Kürzlich hat unsere Studiengruppe gezeigt, dass Frauen mit persistierender HPV16- und HPV18-Infektion eine erhöhte Ausgangsbelastung mit G. vaginalis aufweisen27. Daher wurde die Hypothese aufgestellt, dass das Gen, das für Sialidase kodiert und häufig in Gardnerella spp.18 vorkommt, eine Rolle beim Ausgang einer HPV-Infektion spielen könnte, da es ein nützlicher Marker für die Persistenz von hrHPV ist. Überraschenderweise unterschied sich die Menge des nanH3-Gens zwischen der Clearance- und der Persistenzgruppe bei Vorhandensein der fünf häufigsten Genotypen. Dieser Unterschied bleibt jedoch nur bei Vorhandensein von HPV16 bestehen.

Diese Studie zeigte hohe HPV-Persistenzraten, 58,49 % für alle hrHPV-Infektionen und 73,44 %, wenn nur HPV16 berücksichtigt wurde. Diese Raten waren mit den Raten einer anderen in Brasilien durchgeführten Studie vergleichbar, mit einer Persistenzrate von 61,8 %28. In einer großen retrospektiven Kohortenstudie in China betrug die Persistenzrate 42,7 % innerhalb von 24 Monaten29, während eine multizentrische Studie eine Persistenzrate von 54,1 % über ein Jahr bei amerikanischen, kanadischen und brasilianischen Frauen zeigte30. In Bezug auf HPV16 betrug die Persistenzrate nach 12 Monaten in der niederländischen Kohorte junger Frauen 52,1 %31.

In Bezug auf soziodemografische und Verhaltensmerkmale der Studienpopulation unterschieden sich nur wenige Variablen zwischen den Gruppen. Das Durchschnittsalter war in der Clearance-Gruppe höher, was mit einer Studie übereinstimmt, die zeigte, dass die höchste HR-HPV-Persistenz in der Gruppe der 22–27-Jährigen auftrat, während die Clearance bei Frauen im Alter von 28–33 Jahren zunahm32. Eine andere brasilianische Studie zeigte jedoch keine Altersunterschiede bei der Bewertung von Faktoren im Zusammenhang mit der Clearance und Persistenz nach 24 Monaten28. Die Anzahl der Sexualpartner und die Anzahl der nachgewiesenen Genotypen unterschieden sich zwischen der Clearance- und der Persistenzgruppe. Darüber hinaus unterschied sich einer der fünf häufigsten HPV-Genotypen zwischen den Gruppen, wenn es um den Nachweis bei Einzel- oder Mischinfektionen ging. Tatsächlich hat eine frühere Studie gezeigt, dass sich die HPV-Genotypen hinsichtlich des Zeitraums bis zur Abheilung unterscheiden, da Frauen mit Mischinfektionen im Vergleich zu Frauen mit einer Einzelinfektion länger Zeit hatten, ihre Infektionen zu beseitigen30. Die zunehmende Zahl von Sexualpartnern könnte zur Persistenz beitragen, da sie das Risiko der Ansteckung mit neuen HPV-Genotypen erhöht.

Studien zur vaginalen Mikrobiota haben den Zusammenhang zwischen Gardnerella spp. und anhaltende hrHPV-Infektion sowie Fortschreiten der zervikalen Läsion33,34. Von den Ergebnissen der Assoziation zwischen Gardnerella spp. mit Persistenz und Fortschreiten von hrHPV, Usik et al. schlug vor, dass zusätzlich zur Rolle von Gardnerella spp. Bei der viralen Persistenz trägt es auch zur Störung der vaginalen Mikrobiota bei (d. h. erhöhte Bakterienvielfalt), was ebenfalls zur Persistenz und zum Fortschreiten der HPV-Infektion führt34.

Wie kürzlich gezeigt wurde, produzieren nicht alle neu beschriebenen Gardnerella-Arten Sialidase18. Daher ist die Untersuchung des Vorhandenseins des Sialidase-kodierenden Gens von Gardnerella wichtig, um den Weg für weitere Studien zu ebnen, die sich auf die Rolle jedes einzelnen Gardnerella sp. konzentrieren. bei HPV-Infektion und -Persistenz.

Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Studie, die den Zusammenhang zwischen einer hrHPV-Persistenzinfektion und der Menge an nanH3-Genen untersucht. Es ist bekannt, dass Sialidasen die Sialinsäure der Epithelzellen des Wirts hydrolysieren, Gardnerella eine Kohlenstoffquelle zur Verfügung stellen, die deren Aufnahme und Abbau ermöglicht und Bindungsstellen freilegt, was die Bakterienadhäsion am Epithel und die weitere Bildung von Biofilmen erleichtert20,21,22,35. Sialidasen können immer noch Mucin-Oligosaccharide spalten, die die Viskosität des Zervikovaginalschleims verringern und die physikalische und biochemische Barriere gegen Krankheitserreger beeinträchtigen36. Darüber hinaus beeinträchtigen Sialidasen die Immunbarriere, indem sie Immunglobulin A hydrolysieren35,37. In der vorliegenden Studie unterschieden sich die Ergebnisse zur Quantifizierung von nanH3 nicht, wenn alle hrHPV-Infektionsgruppen einbezogen wurden, allerdings waren die Mengen an nanH3 in der Zervikovaginalflüssigkeit von Frauen mit persistierendem HPV16 höher.

Studien haben über den Zusammenhang einer veränderten vaginalen Mikrobiota mit einer HPV-Infektion berichtet12,13,14,33,34,38, obwohl die Mechanismen, die sie bei einer HPV-Infektion beeinflussen können, noch unbekannt sind. Es ist bekannt, dass Lactobacillus spp. produzieren mehrere mikrobizide Faktoren, darunter Milchsäure39, ein wichtiges Mittel zur Ansäuerung des Vaginalmilieus, zur Kontrolle des Bakterienwachstums und zur Vorbeugung von sexuell übertragbaren Krankheiten40,41. Der Unterschied in der Nanh3-Belastung bei einer HPV16-Infektion ist faszinierend. Es sind neue Ansätze erforderlich, die vaginale Mikrobiota und HPV16 einbeziehen, da dieser Genotyp für die meisten Fälle hochgradiger intraepithelialer Läsionen und invasiver Gebärmutterhalskarzinome verantwortlich ist42.

Humane Papillomaviren modulieren die Immunantwort des Wirts, indem sie die immunbezogene Genexpression und Immunsignalwege blockieren, und verschiedene Genotypen können auf unterschiedlichen Wegen wirken43. Darüber hinaus zeigten das Mikrobiom und Zytokinprofil des Gebärmutterhalses in allen Stadien des natürlichen Verlaufs von Gebärmutterhalskrebs deutliche Unterschiede44. Daher können Bakterienarten während einer HPV-Infektion mit Immunsignalen interagieren und so zur Persistenz und Progression beitragen44. Andererseits ist eine Folge der HPV-Immunevasion das Ungleichgewicht in der vaginalen Mikrobiota aufgrund der reduzierten Aminosäurequelle, die das Überleben der Lactobacillus-Arten unterstützt45. Daher scheint der Zusammenhang zwischen BV und HPV bidirektional zu sein. Tatsächlich zeigte eine Studie, dass die Stabilität des vaginalen Mikrobioms für die Aufrechterhaltung der Immunüberwachung für die HPV16-Clearance notwendig ist46. In diesem Sinne führen die Unterschiede in der Belastung des nanH3-Gens in Gegenwart von HPV16 zu der Hypothese, dass die vaginale Mikroumgebung bei Vorhandensein unterschiedlicher Genotypen eine unterschiedliche Modulation aufweisen würde und die Veränderungen in der Immunantwort eine tolerantere Mikroumgebung für Bakterien schaffen könnten Überwucherung.

Gardnerella spp. kommt in praktisch allen Fällen von BV vor, der häufigsten Dysbiose der vaginalen Mikrobiota47. In dieser Studie wurde ein Zusammenhang zwischen dem nanH3-Gen und BV beobachtet. Robinson et al. schlugen die mögliche Verwendung von nanH3 als molekulardiagnostischen Marker für BV vor, wobei ein solcher PCR-Test eine Sensitivität von 80,95 % und eine Spezifität von 78,26 % im Vergleich zum Nugent-Score für die BV-Diagnose zeigte25. Trotz des Zusammenhangs waren die Werte für Sensitivität und Spezifität in dieser Studie niedriger als in der genannten Studie. Erwähnenswert ist, dass sich die Studien hinsichtlich der BV-Prävalenz und der Anzahl der Studienteilnehmer unterscheiden.

Neben der Assoziation zwischen dem nanH3-Gen und BV war die Belastung des Gens bei BV im Vergleich zu normaler Mikrobiota signifikant erhöht. Wie bereits erwähnt, haben Sialidasen schädliche Auswirkungen auf die vaginale Mikroumgebung20,21,22,35,36,37. Kürzlich hat unsere Studiengruppe gezeigt, dass die Sialidase-Aktivität in molekularem BV, bewertet durch V3-V4-16S-rRNA-Sequenzierung, mit Veränderungen der bakteriellen Komponenten des lokalen Mikrobioms sowie erhöhten Sialidase-Spiegeln verbunden ist48. Tatsächlich wurde die Sialidase-Aktivität in der Zervikovaginalflüssigkeit bereits in Gegenwart von mikroskopisch nachgewiesenem BV49,50 nachgewiesen. Tatsächlich könnte die Sialidase-Aktivität das Wachstum oder die Kolonisierung von Prevotella, Bacteroides sowie G. vaginalis, vaginalen bakteriellen Sialidase-Produzenten, fördern51,52, wobei die Produktion von Sialidase ein wichtiger Schritt bei der Biofilmbildung ist24. Ein solcher Mechanismus verstärkt die Rolle von Gardnerella spp. als Gerüst auf der Vaginalschleimhaut für die Anlagerung anderer Bakterienarten, die mit der Bildung eines Biofilms beginnen können53, ein Zustand, der bereits mit einer refraktären Behandlung von BV und dem Fortbestehen von BV-assoziierten Bakterien nach der Behandlung verbunden ist23,54.

Obwohl sich die Menge des Sialidase-kodierenden nanH3-Gens zwischen Clearance und Persistenz bei Vorliegen einer vollständigen hrHPV-Infektion nicht unterschied, ist die Belastung in der persistierenden Gruppe hoch und es gibt einen Unterschied zwischen den Gruppen, wenn nur eine HPV16-Infektion berücksichtigt wird. Eine Einschränkung dieser Analyse ist auf die geringe Stichprobengröße bei der Stratifizierung jedes Genotyps zurückzuführen. Darüber hinaus tragen solche Ergebnisse zu einem besseren Verständnis der Rolle des Sialidase-kodierenden Gens von G. vaginalis bei BV bei, da dieser Zustand offenbar eine wichtige Rolle bei der Persistenz und dem Fortschreiten der HPV-Infektion spielt. Daher sind mikrobielle Produkte vielversprechende Instrumente zur Identifizierung von Frauen mit erhöhtem Risiko für eine HPV-Persistenz.

Zwischen 2012 und 2014 wurden in Botucatu, SP, Brasilien, 1635 HIV-negative Frauen im gebärfähigen Alter auf eine HPV-Infektion untersucht. Soziodemografische, verhaltensbezogene, gynäkologische Anamnese- und klinische Daten wurden während eines persönlichen Interviews mithilfe eines strukturierten Fragebogens erhoben und in eine Microsoft Excel-Tabelle (Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) eingegeben. Anschließend wurden HPV-positive Frauen zu einer Nachuntersuchung innerhalb von 12 Monaten eingeladen. Alle Teilnehmer wurden über die Studienabläufe informiert und von allen Probanden wurde eine Einverständniserklärung eingeholt, da alle das Alter der Mehrheit (18 Jahre) erreichten. Alle Methoden wurden in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt und diese aktuelle Studie wurde von der Ethikkommission der Botucatu Medical School überprüft und genehmigt (Genehmigungsnummer: 5.660.472) und die in der vorliegenden Studie enthaltenen Proben gehören zum Biorepository des Auftraggebers Studie (genehmigte Biorepository-Nummer: 3.140.843).

Die gleichen Probenahmeverfahren während der körperlichen Untersuchung wurden von Krankenschwestern/Ärzten bei der Einschreibung und beim Nachuntersuchungsbesuch durchgeführt. Nach dem Einsetzen des Spekulums wurde der Vaginalinhalt mit Abstrichtupfern entnommen und nach der Gram-Färbung15 in mikroskopische Objektträger für die Nugent-Bewertung eingestrichen15. Die mittlere Vaginalwand wurde für die Kultur von Trichomonas vaginalis in Diamonds Medium55 verwendet. Mit endozervikalen Bürsten gewonnene Proben wurden bis zum Nachweis von Chlamydia trachomatis und Neisseria gonorrhoeae wie zuvor beschrieben55,56 und zum HPV-Nachweis und zur Genotypisierung mit dem Linear Array HPV Genotyping Kit (Roche Molecular Systems, Pleasanton, CA, USA) bei –20 °C gelagert. Zur Entnahme von Zervikovaginalflüssigkeit wurden 3 ml steriles 0,9 %iges NaCl in die Vaginalwand eingeführt, mit Zervikovaginalsekret homogenisiert und mit einer sterilen Kunststoffpipette entnommen. Die zervikovaginalen Proben wurden bis zur Extraktion der genomischen DNA und der absoluten Quantifizierung des G. vaginalis nanH3-Gens bei –20 °C gelagert.

Die genomische DNA-Extraktion von Zervikovaginalflüssigkeit wurde mit dem vom Hersteller empfohlenen UltraClean Soil DNA Isolation Kit (MoBio Laboratories, Carlsbad, CA, USA) durchgeführt. Extrahierte DNA wurde mit einem Epoch-Spektrophotometer (Biotek, Winooski, VT, USA) quantifiziert und die Qualität der Extraktion durch das Absorptionsverhältnis von 260/280 nm bestätigt.

Ein Klonierungsschritt wurde durchgeführt, um die Plasmid-DNA mit dem Gardnerella nanH3-Gen durch Produkte der Polymerasekettenreaktion (PCR) aus klinischen Proben unter Verwendung der Primer Gardnerella nanH3 F (5′-CAGTTCCAATGGAAGTGTGC-3′) und Gardnerella nanH3 R (5′-AGCATCTGGGAATGCTCTTG) zu erhalten -3′) mit 51 ºC Glühtemperatur. Die erwartete Amplikongröße betrug 322 bp für das nanH3-Gen, bestätigt in der 1,5 % Agarosegel-Bande25. Bei positiven Proben wurde das Amplikon mit dem Illustra GFX PCR DNA and Gel Band Purification Kit (GE Healthcare UK Buckinghamshire, UK) gereinigt und mit der Sanger-Methode in ABI 3500 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) sequenziert und durch Blast bestätigt (https: //blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi#alnHdr_2235500528). Die amplifizierten Produkte wurden für den Ligationsschritt unter Verwendung des CloneJET PCR Cloning Kit (Thermo Fisher Scientific, Carlsbad, CA, USA) verwendet und in Escherichia coli DH5-α (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) kloniert. Plasmid-DNA wurde mit dem GeneJET Plasmid Miniprep Kit (Thermo Fisher Scientific, Carlsbad, CA, USA) extrahiert.

Die absolute Quantifizierung des nanH3-Gens wurde durch quantitative Echtzeit-PCR (qPCR) unter Verwendung von 2× qPCRBIO SyGreen Blue Mix Hi-ROX (PCR Biosystems, London, UK), den Primern Gardnerella nanH3 F und Gardnerella nanH3 R unter den folgenden Zyklusbedingungen durchgeführt: 95 °C für 2 Minuten, 25 Denaturierungszyklen bei 95 °C für 5 Sekunden, Annealing bei 60 °C für 25 Sekunden und eine Verlängerung bei 95 °C für 15 Sekunden, gefolgt von einer Dissoziationsstufe: 95 °C für 15 Sekunden ; 60 °C für 1 Minute und 95 °C für 15 Minuten, gemäß den Empfehlungen des Herstellers, durchgeführt in einem StepOnePlus-Echtzeitsystem (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA). Proben mit einem Schmelztemperaturwert von 81 °C + / − 0,5 °C galten als positiv für das nanH3-Gen. Zur Erstellung der Standardkurve wurden drei Plasmidverdünnungen (3,05E+05 Kopien/µL, 3,05E+07 Kopien/µL und 3,05E+09 Kopien/µL) für die Probenzyklus-Schwellenwertinterpolation verwendet. Die Mengen des nanH3-Gens wurden als Anzahl der Kopien pro Volumen (µL) der Zervikovaginalflüssigkeit ausgedrückt.

Beim ersten Besuch waren 544 (33,27 %) Frauen positiv auf eine HPV-Infektion, von denen 413 (25,26 %) positiv auf hrHPV-Genotypen getestet wurden und nach 12 Monaten für den Folgebesuch rekrutiert wurden. Vierhundertzweiundsechzig (27,65 %) Frauen kehrten zur Nachuntersuchung zurück. Für die vorliegende Studie wurden Frauen, die positiv auf Chlamydia trachomatis (138, 8,44 %), Trichomonas vaginalis (23, 1,41 %), Neisseria gonorrhoeae (2, 0,12 %) und nur auf HPV mit geringem Risiko (131, 8,01 %) positiv waren, nicht einbezogen Die Analyse. Fünf Frauen wurden aufgrund widersprüchlicher Daten in der Tabellenkalkulationsdatenbank von dieser Studie ausgeschlossen. Davon waren 245 (14,96 %) Frauen hrHPV-positiv (HPV16, HPV18, HPV31, HPV33, HPV35, HPV39, HPV45, HPV51, HPV52, HPV56, HPV58, HPV59, HPV68, HPV73, HPV82), allerdings wurden 12 Proben ausgeschlossen aufgrund unzureichender Menge an Zervikovaginalflüssigkeit für die Laboranalyse der aktuellen Studie. Daher wurden 233 Proben von Zervikovaginalflüssigkeit in diese Studienanalyse einbezogen. Die Teilnehmer wurden je nach Status der hrHPV-Infektion bei der Einschreibung und bei der Nachuntersuchung in zwei Gruppen eingeteilt: Die „Clearance-Gruppe“ umfasste Teilnehmer, die bei der Nachuntersuchung negativ auf hrHPV getestet wurden, und der „Persistenzgruppe“ wurden Teilnehmer zugeordnet, die positiv auf den hrHPV-Genotyp waren beim ersten Besuch und bei der Nachuntersuchung, abgeglichen mit denen, die bei der Nachuntersuchung festgestellt wurden. In die Clearance-Gruppe wurden 21 Frauen nicht einbezogen, die eine Clearance des Ausgangsgenotyps zeigten und bei denen bei der Nachuntersuchung ein neuer Genotyp festgestellt wurde.

Für den Vergleich soziodemografischer, verhaltensbezogener und klinischer Variablen zwischen den Clearance- und Persistenzgruppen wurden Chi-Quadrat- oder Fisher-Exakt-Methoden für kategoriale Variablen und Mann-Whitney-Tests für kontinuierliche Variablen verwendet. Die Belastung und das Vorhandensein des nanH3-Gens wurden zwischen den Studiengruppen mithilfe von Mann-Whitney- und Chi-Quadrat-Tests bzw. dem exakten Fisher-Test verglichen. Alle Analysen betrachteten einen P-Wert <0,05 als statistisch signifikant und wurden mit der GraphPad Prism-Software (Version 6.0, GraphPad, CA, USA) durchgeführt.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

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Wir möchten dem Nationalen Rat für wissenschaftliche und technologische Entwicklung (CNPq) und der São Paulo Research Foundation (FAPESP) für das Promotionsstipendium (Nummer: 141113/2019-7) bzw. das Forschungsstipendium (Nummer: 2012/01278-0) danken . Wir danken auch der Botucatu Medical School und allen in die Studie einbezogenen Frauen, die uns die Durchführung dieser Analyse und die vorliegende Studie ermöglicht haben.

Abteilung für Pathologie, Medizinische Fakultät Botucatu, UNESP, Staatliche Universität São Paulo, São Paulo, Brasilien

Juliano Novak, Rafael Belleti, Gabriel Vitor da Silva Pinto, Aline do Nascimento Bolpetti, Márcia Guimarães da Silva und Camila Marconi

Abteilung für grundlegende Pathologie, Bereich Biowissenschaften, UFPR, Bundesuniversität Paraná, Curitiba, Brasilien

Camila Marconi

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CM und MG konzipierten und überwachten die Studie. ANB und GVSP rekrutierten Freiwillige. JN, RF, ANB und GVSP führten die Experimente durch. JN führte die statistische Analyse durch und interpretierte die Daten. JN hat das Manuskript unter der Aufsicht von CM verfasst. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen, überprüft und genehmigt.

Korrespondenz mit Juliano Novak.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Novak, J., Belleti, R., da Silva Pinto, GV et al. Zervikovaginales Gardnerella-Sialidase-kodierendes Gen bei persistierender humaner Papillomavirus-Infektion. Sci Rep 13, 14266 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-41469-8

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Eingegangen: 04. März 2023

Angenommen: 27. August 2023

Veröffentlicht: 31. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-41469-8

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